Maysles wurde erstmals bekannt, als er 1955 hinter dem Eisernen Vorhang eine Dokumentation über das Leben in psychiatrischen Krankenhäusern der Sowjetunion drehte. Sein bekanntestes Werk ist jedoch der Dokumentarfilm "Gimme Shelter" über ein Konzert der Rolling Stones im kalifornischen Altamont im Jahr 1969, bei dem in Folge chaotischer Organisation vier Fans starben.

Von Kritikern gelobt wurde auch die Dokumentation "Grey Gardens" über Edith Bouvier und Edith Bouvier Beale, zwei Cousinen von US-First-Lady Jacqueline Kennedy, und ihr abgeschiedenes Leben in einem heruntergekommenen Haus im Nobelort East Hampton. In späteren Jahren gründete Maysles ein nach ihm benanntes Zentrum zur Förderung von Dokumentarfilmen in New York.